Wilhelm Busch wurde als erstes von sieben Geschwistern am 15. April 1832 als Heinrich Christian Wilhelm Busch in Wiedensahl nordwestlich von der Stadt Hagen (zwischen Hannover und Minden)  als Sohn eines Krämers geboren. Die ersten neun Jahre seiner Kindheit verbrachte er bei seinen Eltern. Mit 9 Jahren zog er zu seinem Onkel Georg Kleine, Pfarrer des Dorfes Erbgötzen bei Göttingen, zur Erziehung. Von seinem Onkel erhielt er auch Privatunterricht. Wilhelm gefiel es bei seinem Onkel gut, denn er war wenig streng.  Erst drei Jahre später, 1844, besuchte er seine Eltern wieder. Zwei Jahre später zog er mit seinem Onkel n die Pfarrei in Lütthorst. 1847 wurde er dann durch Pastor Kleine in Lüthorst konfirmiert.

Bereits damals fing er an, sich mit Philosophie, Literatur und der Malerei zu beschäftigen. Nach dem Wunsch seines Vaters begann Busch mit fünfzehn Jahren ein Maschinenbaustudium an dem Polytechnikum Hannover. Das Studium aber gefiel ihm nicht, er brach es nach dreieinhalb Jahren ab und studierte von 1851 bis 1864 Malerei in Düsseldorf, Antwerpen und München. In Antwerpen wurde Busch in die Königliche Akademie der schönen Künste aufgenommen. In Antwerpen lernte Wilhelm Busch die alten, flämischen Künstler wie Rubens und Frans Hals kennen, die ihn sehr beeindruckten und seine Malerei beeinflussten. 1853 erkrankte er an Typhus und hatte seelische Probleme. Er wurde unentgeltlich von seinen holländischen Wirtsleuten gepflegt, bis er  nach Wiedensahl zurückkehrte.

1854 begann er naturwissenschaftliche Studien unter Anleitung von Pastor Kleine. In demselben Jahr begann er ein Studium an der Königlichen Akademie der Künste in München und wurde wieder enttäuscht.  In München wurde Busch in den Künstlerverein “Jung-München” aufgenommen. Neben seinem Malereistudium sammelte Busch Märchen, Sagen und Lieder seiner Heimat, die nach seinem Tod veröffentlicht wurden. In seiner Freizeit beschäftigte er sich außerdem mit der Bienenzucht, der Wappenkunde und Theaterstoffen. Weil er von seinen Gemälden nicht leben konnte, begann Busch Ende 1858 für die satirische Zeitschrift „Fliegende Blätter" * als Zeichner und Karikaturist zu arbeiten. Die Bildgeschichten wurden in der Zeitschrift ganzseitig als sogenannte Bilderbögen veröffentlicht, die damals sehr beliebt waren. Zuerst illustrierte Busch vor allem fremde Texte, doch bald wollte er nur noch seine eigenen Texte bebildern. 1860 erlitt er wieder eine schwere Erkrankung.

1864 veröffentlichte er ein Kinderbuch mit dem Titel „Bilderpossen“. Das Buch hatte keinen großen Erfolg, aber schon ein Jahr später gelang ihm mit der Bildergeschichte „Max und Moritz“ der Durchbruch. Das Buch ist eine Satire auf die allzu beschränkte Welt der Erwachsenen, in dem zwei Jungen den Erwachsenen Streiche spielen. Jeder dieser sieben Streiche ist ein Angriff auf die Biederkeit einer Kleinbürgerwelt.  Busch hatte eine pessimistische Weltsicht. Der Mensch ist seiner Meinung nach nicht nur hilfreich und gut, sondern auch böse und gemein. So kritisierte er die verlogene Moral und falsche Frömmigkeit seiner Mitbürger. Dieses Buch machte ihn berühmt. Heute gibt es mehr als 200 Übersetzungen, ein Teil davon ist im Wilhelm-Busch-Museum in Wiedensahl zu sehen. 1867 schrieb Busch Beiträge für die Zeitschriften “Über Land und Meer” und “Die illustrierte Welt”, außerdem drei Aufsätze für eine Imker-Fachzeitschrift, deren Redakteur sein Onkel Georg Kleine war.

Zwischen 1869 bis 1872 lebte er in Frankfurt am Main. Hier begegnete er der Bankiersgattin Johanna Keßler, die ihm ein Atelier einrichtete und mit der er viele Jahre befreundet war. 1872 zog er sich zu seiner Schwester Fanny und deren Familie nach Wiedensahl zurück. 1884 veröffentlichte Busch seine letzte große Bildgeschichte. Danach malte er hauptsächlich realistische Ölgemälde und Portraits, schrieb Gedichte und Geschichten. Außerdem veröffentlichte er die Gedichtbände „Kritik des Herzens“, „Zu guter Letzt“ und „Schein und Sein“ wie auch die märchenhaften Erzählungen „Der Schmetterling“ und „Eduards Traum“. 1893 veröffentlichte er außerdem seine Autobiographie „Von mir über mich“. Dichterisch war sein Hauptwerk die Gedichtsammlung “Kritik des Herzens”. Andere bekannte Werke von Wilhelm Busch sind zum Beispiel “Die Fromme Helene” (1872) oder “Fipps der Affe” (1879).
Mit 52 Jahren gab er die Arbeit an Bildergeschichten auf, mit 66 auch das Malen. Die letzten zehn Lebensjahre verbrachte Busch bei seinem Neffen in Mechtshausen im Harz, wo er bis zu seinem Tod ein zurückgezogenes Leben führte. Nur zwei Male überschritt er die Alpen. Doch weder Rom noch Venedig konnten ihn beeindruckten. Er rauchte sehr viel und erlitt seine erste Nikotinvergiftung 1860. Seine zweite Nikotinvergiftung erlitt er im Februar 1881. Sicherlich hatte auch sein Tod mit diesem Laster zu tun. Er erlitt am 6. Januar 1908 eine plötzliche Herzschwäche. Am 9. Januar 1908 starb Wilhelm Busch im Alter von 76 Jahren in Mechtshausen.

Wilhelm Busch war ein vielseitiger Künstler. Seine "malerischen und zeichnerischen Versuche", die er hinterlassen hat, bestehen aus rund 1000 Gemälden und rund 2000 Zeichnungen. Er malte Ölbilder, zeichnete, schrieb Gedichte, Märchen, Schwänke, Theaterstücke und sogar ein Opernlibretto. Heute gilt Busch als Klassiker des deutschen Humors und Urvater des Comics. Viele seiner Reime sind zu geflügelten Worten geworden. Das berühmteste Werk von Busch ist „Max und Moritz“ mit 200 Übersetzungen. Die Stadt Hannover erklärte den ganzen Zeitraum von Anfang 2007 bis zum 9. Januar 2008 zum Busch-Jahr. Die Uraufführung der Kammeroper "Die Fromme Helene" gehörte ebenso zum Festprogramm wie Lesungen, eine Revue und zwei große Ausstellungen im Wilhelm-Busch-Museum.